Alustas inseneri õpingutega Wisconsini ülikoolis, kuid huvi arhitektuuri vastu viis ta Chicagosse (1887).
Kuulus Chicago koolkonda töötades algselt koos Sullivaniga.
Tema varasemas loomingus on juugendi vaimsust tunda metallitöös ja mööblikavandites.
Iseseisvalt tegutsedes (alates 1893) rajas oma stiili, mida hiljem on hakatud nimetama orgaaniliseks arhitektuuriks.
Esimesed uut tüüpi hooned olid niinimetatud preeriamajad (1900-5) - eramud äärelinnades, mis on seostatud loodusega, terviklikku ruumimõju ja ehitusmaterjalide looduslikku omapära rõhutavad. Kavandas nendesse hoonetesse ka mööbli, vitraazaknad.
Lisaks kavandas ta uuenduslikke kontorihooneid ja kirikuid (Unitarian Church, Oak Park, 1906) kasutades raudbetooni.
1916-22 elas Jaapanis, kus ehitas hotelli "Imperial" (1922, üks väheseid ehitisi, mis elas üle 1923 aasta maavärina).
Järjekindlamalt avaldub orgaaniline suund Kaufmanni majas (Falling Water, 1936).
Hilisemas loomingus paistavad julge tarindusega ja väljendusrikka ruumimõjuga silma Johnsoni firma haldushoone (1936) ja laboratoorium (1950) Racine'is ja Guggenheimi muuseum New Yorgis (1943-1959).
Olulised on ka tema arhitektuuriteoreetilised raamatud.
Tema looming arenes paralleelselt kõikide teiste rahvusvaheliste arengutega ning mõjutas eriti tugevasti Gropiust ja "De Stijl" gruppi.